Publicado hoje na Nature Metabolism , o estudo em ratos mostra que a resposta está na localização do interruptor: estimular o interruptor no tronco cerebral suprime o apetite, enquanto o mesmo efeito pode ser alcançado bloqueando o interruptor no hipotálamo.

Mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo vivem com obesidade, o que aumenta o risco de doenças como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e câncer. A perda de peso pode ajudar a mitigar essas complicações, mas emagrecer apenas com dieta e exercícios pode ser um desafio.

Nos últimos anos, surgiu uma nova geração de medicamentos para perda de peso que atuam em receptores específicos no cérebro, reduzindo o apetite e levando à perda de peso, além de ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue. Vários desses medicamentos, como Wegovy e Ozempic, funcionam estimulando uma "chave" proteica conhecida como receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1R). 

Outros medicamentos para perda de peso atuam tanto nesse receptor quanto em um segundo, o receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR). No entanto, alguns desses medicamentos, como  o Mounjaro e o Zepbound, estimulam o GIPR, enquanto outros, como o MariTide, o bloqueiam. O fato de essas ações opostas produzirem o mesmo resultado intriga os cientistas. 

Agora, pesquisadores do Instituto de Ciência Metabólica da Universidade de Cambridge usaram ratos para resolver o enigma, mostrando que os dois tipos diferentes de medicamentos GIPR atuam em regiões distintas do cérebro – mas também que podem potencializar a perda de peso quando combinados com certos medicamentos para emagrecer à base de GLP-1. 

A equipe utilizou camundongos geneticamente modificados e removeu seletivamente o GIPR de diferentes partes do cérebro para verificar quais regiões eram responsáveis pelos efeitos dos medicamentos para obesidade. Um grupo de camundongos não possuía GIPR no tronco encefálico – a área na base do cérebro, logo acima da medula espinhal, envolvida no apetite e na náusea. Um segundo grupo não possuía GIPR no hipotálamo, um importante centro que controla a fome e o peso corporal. O terceiro grupo, de controle, era composto por camundongos normais, não modificados.

Em seguida, os pesquisadores trataram esses ratos com várias combinações de um agonista do GIPR (que ativa o receptor), um antagonista do GIPR (que bloqueia o receptor) e um medicamento GLP-1, e mediram a ingestão de alimentos, o peso corporal, a massa gorda, o controle da glicose e a atividade cerebral.

Ao comparar as respostas de ratos normais com as de ratos sem o receptor GIPR em diferentes áreas do cérebro, eles mostraram que os agonistas do GIPR atuam no tronco encefálico para suprimir o apetite e reduzir o peso. 

Em seguida, demonstraram que os antagonistas do GIPR auxiliam na perda de peso atuando nesse receptor, mas no hipotálamo, onde liberam um "freio" que, de outra forma, limitaria a capacidade do tronco encefálico de responder aos sinais de saciedade. O bloqueio do GIPR também pareceu potencializar o efeito de novos medicamentos emergentes que têm como alvo o receptor de amilina, sugerindo que os antagonistas do GIPR poderiam ser usados para fortalecer diversos tipos de medicamentos para o tratamento da obesidade.

Os resultados explicam por que medicamentos como o MariTide, atualmente em fase 3 de ensaios clínicos, que combina o antagonismo do receptor GIPR com o agonismo do receptor GLP-1, são eficazes, e sugerem como desenvolver terapias combinadas ainda melhores.

A Dra. Jo Lewis, primeira autora do estudo e pesquisadora do Instituto de Ciências Metabólicas da Universidade de Cambridge, afirmou: “Compreender quais circuitos cerebrais respondem a esses medicamentos – e como isso ocorre – pode nos ajudar a desenvolver medicamentos melhores que produzam maior perda de peso com menos efeitos colaterais e que possam funcionar em combinação com outros medicamentos para obesidade com resultados ainda mais eficazes.

“Nosso trabalho também reforça a ideia de que o cérebro é fundamental para o tratamento da obesidade. Os medicamentos para obesidade não atuam simplesmente no intestino ou no pâncreas. Em vez disso, eles têm efeitos importantes em circuitos cerebrais específicos e identificáveis que regulam o apetite e a ingestão de alimentos.”

A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica e pela Wellcome.